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高考 / 专业指南

聊聊我的专业(上):肿瘤学之肿瘤遗传学——应“写给即将研习xx专业同学的一封信”专题而作。

我的星球名片写的是“肿瘤学”,但这其实是一门很大的学科,其中有很多细致的分支。比如说,有针对肿瘤治疗的肿瘤药理学,有针对诊断的肿瘤病理学等。而我所选择的方向,是肿瘤遗传学,以及肿瘤代谢。这一篇文章先写第一个部分。

 

一、肿瘤遗传学在研究什么?

 

肿瘤是人类健康的头号杀手。倘若在某次统计中,不小心没拿冠军,也是亚军。因此,我们不难理解,为何科研经费中,肿瘤口总是比较好拿钱。而学术期刊中,肿瘤学文章的引用率,总是很高的。

 

正如我之前在某个主题说过,肿瘤是一种基因疾病。目前已知的所有人类肿瘤,都一定至少带有一个致病的基因变异。再说大白话一点,肿瘤的根源,就是我们身上的遗传物质出错了。肿瘤遗传学,就是研究哪些基因的异常,将如何导致肿瘤。因此,这门学科,也是肿瘤分子病理、分子药理等多个肿瘤学科的奠基性学科。

 

肿瘤在遗传物质上有什么特征呢?无非可以划分成两个大框架:

1)原癌基因的功能亢进(gain-of-function of oncogenes);

2)抑癌基因的功能缺失(loss-of-function of tumor suppressor genes)。

原癌基因和抑癌基因,正如跷跷板一样,在正常的细胞中,处于微妙的平衡。一旦平衡被打破,细胞要么死亡,要么发生恶性转化,变成了肿瘤。

那么,基因的功能亢奋或者缺失,又是如何引起的呢?简单来讲,在DNA水平,有以下几个途径:

1)突变:即某个或某几个DNA碱基发生了变化;

2)InDels:即Insertions和Deletions,即小片段的DNA插入到基因里,或者基因缺少了小片段的DNA。InDels基本上造成基因功能的缺陷;

3)扩增:某一段DNA,甚至整条染色体的数量增加;

4)缺失:和扩增相对应的,则是数量的减少;

5)易位:某一段DNA,从一个位置,跑到了另外一个位置。易位可以造成许多后果,比如插入到某个抑癌基因里面,会导致抑癌基因失去功能。而如果原癌基因插入到某个增强子附近,则会导致这个原癌基因功能亢进。原癌基因甚至可以从染色体上脱落下来,形成染色体外DNA(extrachromosomal DNA),从而获得许多新的遗传特征,这里不展开讲。

6)表观遗传修饰的改变:包括DNA甲基化、羟甲基化,组蛋白乙酰化、甲基化等多种形式的改变,从而影响原癌基因和抑癌基因的功能。

为什么我们的身体里面,原癌基因是天然存在的呢?难道是为了让人类罹患癌症而专门进化出来的?实际上,所谓的原癌基因,大多数是与生长发育相关的基因。如果没有这些原癌基因,人类甚至连胚胎发育都无法进行。只是说,在生长发育完成后,许多这些基因应该被关闭。而如果这个开关被意外地重启,后果往往不是“二次发育”,而是罹患肿瘤了。

 

那能不能通过持续激活抑癌基因来抑制肿瘤的产生呢?这也是不行的。因为,抑癌基因正如原癌基因的对立面,原癌基因促进生长发育,抑癌基因则往往是抑制生长发育。如果一直让抑癌基因激活,要么发育停滞,要么提前衰老,甚至还会影响生殖力。

 

肿瘤遗传学所关注的,正是原癌基因和抑癌基因的开关,在正常状态下是如何动态开闭的,而在肿瘤中,又是如何失调的。搞清楚这些机制,将有助于我们理解肿瘤的起源与发展,并最终设计出具有针对性的治疗策略。

 

二、肿瘤遗传学有什么常见的研究方法?

 

肿瘤遗传学,是一门与遗传学、基因组学、分子生物学紧密相关的学科,甚至还会和生物信息学与统计学相结合,因此也会运用到这些学科中的研究方法。

 

研究肿瘤中的遗传物质,我们可以借助DNA测序法。DNA测序指的是,将DNA序列分段读取出来,并重新构建,从而获知其中的序列变异。这项技术最早的一个里程碑,是人类全基因组序列的测定。而有了这一份原始的图谱,我们就可以用同样的方法,来测定肿瘤中的DNA序列,到底有什么变化。此外,测序技术也可以获知遗传物质的表观遗传修饰状态。目前,测序技术已经不再是人类基因组计划时代那么落后,已经有了很大的发展。其测序速度更快,通量更大,精度更高,读长更长,而成本也更低。

 

但是,DNA测序法也有无法回答的问题,因其所有的数据,都要和原始的图谱进行比对。原始图谱说这个基因在哪里,测序结果也就只能定位到哪里。但是,肿瘤中,基因的位置是会变化的,甚至会从染色体上脱落下来。因此,经典的细胞遗传学方法,如荧光原位杂交等,也是肿瘤遗传学中常用的研究方法。它的主要原理是,用不同颜色的DNA探针,去和细胞里的DNA进行杂交,从而指示细胞中某段DNA的物理位置。

 

肿瘤遗传学也是和统计学、生物信息学紧密相关的学科。在大数据的时代,从事肿瘤遗传学的研究,一定会面对大量的样本和大量的数据。仪器产生的数据,如要转化为生物学上的语言,必须要结合信息学和统计学,才有办法从中提取信息。

 

生物学是一门实验学科。仪器产出原始数据,信息学和统计学分析数据,最后还需要有实验的验证。这就需要有分子生物学,甚至生物化学、细胞生物学的技能。也就是说,我们能不能用分子生物学的手段,在一个简化的模型中,再现出肿瘤的某个特征?如果可以,说明我们在理论上的推断是正确的。而如果不行,那说明,测定和分析出来的数据,只是一个假阳性,并没有真正的生物学意义。

 

三、如何学习肿瘤遗传学

 

正如前文所说,肿瘤遗传学,需要有遗传学、基因组学、分子生物学、生物信息学和统计学的支撑。因此,如果有意涉足这个领域,务必在本科阶段硕士研究生阶段修习这些课程。此外,生物化学和细胞生物学,也应该包含在你的技能树中。

 

肿瘤遗传学是一门极具挑战的学科,如果想要达到顶峰,就不光要会打嘴炮(理论、挖掘和计算),还要会实战(实验验证)

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