聊聊我的专业（上）：肿瘤学之肿瘤遗传学——应“写给即将研习xx专业同学的一封信”专题而作。

我的星球名片写的是“肿瘤学”，但这其实是一门很大的学科，其中有很多细致的分支。比如说，有针对肿瘤治疗的肿瘤药理学，有针对诊断的肿瘤病理学等。而我所选择的方向，是肿瘤遗传学，以及肿瘤代谢。这一篇文章先写第一个部分。

 

一、肿瘤遗传学在研究什么？

 

肿瘤是人类健康的头号杀手。倘若在某次统计中，不小心没拿冠军，也是亚军。因此，我们不难理解，为何科研经费中，肿瘤口总是比较好拿钱。而学术期刊中，肿瘤学文章的引用率，总是很高的。

 

正如我之前在某个主题说过，肿瘤是一种基因疾病。目前已知的所有人类肿瘤，都一定至少带有一个致病的基因变异。再说大白话一点，肿瘤的根源，就是我们身上的遗传物质出错了。肿瘤遗传学，就是研究哪些基因的异常，将如何导致肿瘤。因此，这门学科，也是肿瘤分子病理、分子药理等多个肿瘤学科的奠基性学科。

 

肿瘤在遗传物质上有什么特征呢？无非可以划分成两个大框架：

1）原癌基因的功能亢进（gain-of-function of oncogenes）；

2）抑癌基因的功能缺失（loss-of-function of tumor suppressor genes）。

原癌基因和抑癌基因，正如跷跷板一样，在正常的细胞中，处于微妙的平衡。一旦平衡被打破，细胞要么死亡，要么发生恶性转化，变成了肿瘤。

那么，基因的功能亢奋或者缺失，又是如何引起的呢？简单来讲，在DNA水平，有以下几个途径：

1）突变：即某个或某几个DNA碱基发生了变化；

2）InDels：即Insertions和Deletions，即小片段的DNA插入到基因里，或者基因缺少了小片段的DNA。InDels基本上造成基因功能的缺陷；

3）扩增：某一段DNA，甚至整条染色体的数量增加；

4）缺失：和扩增相对应的，则是数量的减少；

5）易位：某一段DNA，从一个位置，跑到了另外一个位置。易位可以造成许多后果，比如插入到某个抑癌基因里面，会导致抑癌基因失去功能。而如果原癌基因插入到某个增强子附近，则会导致这个原癌基因功能亢进。原癌基因甚至可以从染色体上脱落下来，形成染色体外DNA（extrachromosomal DNA），从而获得许多新的遗传特征，这里不展开讲。

6）表观遗传修饰的改变：包括DNA甲基化、羟甲基化，组蛋白乙酰化、甲基化等多种形式的改变，从而影响原癌基因和抑癌基因的功能。

为什么我们的身体里面，原癌基因是天然存在的呢？难道是为了让人类罹患癌症而专门进化出来的？实际上，所谓的原癌基因，大多数是与生长发育相关的基因。如果没有这些原癌基因，人类甚至连胚胎发育都无法进行。只是说，在生长发育完成后，许多这些基因应该被关闭。而如果这个开关被意外地重启，后果往往不是“二次发育”，而是罹患肿瘤了。

 

那能不能通过持续激活抑癌基因来抑制肿瘤的产生呢？这也是不行的。因为，抑癌基因正如原癌基因的对立面，原癌基因促进生长发育，抑癌基因则往往是抑制生长发育。如果一直让抑癌基因激活，要么发育停滞，要么提前衰老，甚至还会影响生殖力。

 

肿瘤遗传学所关注的，正是原癌基因和抑癌基因的开关，在正常状态下是如何动态开闭的，而在肿瘤中，又是如何失调的。搞清楚这些机制，将有助于我们理解肿瘤的起源与发展，并最终设计出具有针对性的治疗策略。

 

二、肿瘤遗传学有什么常见的研究方法？

 

肿瘤遗传学，是一门与遗传学、基因组学、分子生物学紧密相关的学科，甚至还会和生物信息学与统计学相结合，因此也会运用到这些学科中的研究方法。

 

研究肿瘤中的遗传物质，我们可以借助DNA测序法。DNA测序指的是，将DNA序列分段读取出来，并重新构建，从而获知其中的序列变异。这项技术最早的一个里程碑，是人类全基因组序列的测定。而有了这一份原始的图谱，我们就可以用同样的方法，来测定肿瘤中的DNA序列，到底有什么变化。此外，测序技术也可以获知遗传物质的表观遗传修饰状态。目前，测序技术已经不再是人类基因组计划时代那么落后，已经有了很大的发展。其测序速度更快，通量更大，精度更高，读长更长，而成本也更低。

 

但是，DNA测序法也有无法回答的问题，因其所有的数据，都要和原始的图谱进行比对。原始图谱说这个基因在哪里，测序结果也就只能定位到哪里。但是，肿瘤中，基因的位置是会变化的，甚至会从染色体上脱落下来。因此，经典的细胞遗传学方法，如荧光原位杂交等，也是肿瘤遗传学中常用的研究方法。它的主要原理是，用不同颜色的DNA探针，去和细胞里的DNA进行杂交，从而指示细胞中某段DNA的物理位置。

 

肿瘤遗传学也是和统计学、生物信息学紧密相关的学科。在大数据的时代，从事肿瘤遗传学的研究，一定会面对大量的样本和大量的数据。仪器产生的数据，如要转化为生物学上的语言，必须要结合信息学和统计学，才有办法从中提取信息。

 

生物学是一门实验学科。仪器产出原始数据，信息学和统计学分析数据，最后还需要有实验的验证。这就需要有分子生物学，甚至生物化学、细胞生物学的技能。也就是说，我们能不能用分子生物学的手段，在一个简化的模型中，再现出肿瘤的某个特征？如果可以，说明我们在理论上的推断是正确的。而如果不行，那说明，测定和分析出来的数据，只是一个假阳性，并没有真正的生物学意义。

 

三、如何学习肿瘤遗传学

 

正如前文所说，肿瘤遗传学，需要有遗传学、基因组学、分子生物学、生物信息学和统计学的支撑。因此，如果有意涉足这个领域，务必在本科阶段硕士研究生阶段修习这些课程。此外，生物化学和细胞生物学，也应该包含在你的技能树中。

 

肿瘤遗传学是一门极具挑战的学科，如果想要达到顶峰，就不光要会打嘴炮（理论、挖掘和计算），还要会实战（实验验证）